與人類一樣，細菌有著復雜的關系：它們可以是友好的，中立的，也可以是對立的，這些關系可以根據(jù)他們發(fā)現(xiàn)自己的情況而改變。近年來，隨著對識別人類微生物組中存在的導致健康和疾病的細菌物種的興趣的爆發(fā)，人們也開始努力了解不同種類的細菌如何相互作用。

這些知識可以創(chuàng)造基于細菌的療法和工具，可用于改善人類健康，生產(chǎn)有價值的物質(zhì)或修復微生物生態(tài)系統(tǒng)。然而，在人類腸道等復雜環(huán)境中，細菌聯(lián)合體內(nèi)多個物種之間同時發(fā)生的關系被證明是一項艱巨的挑戰(zhàn)。

現(xiàn)在，由于Wyss生物啟發(fā)工程研究所，哈佛醫(yī)學院(HMS)和布萊根婦女醫(yī)院(BWH)的研究人員的努力，科學是邁向這一目標的又一個重要步驟。在上周發(fā)表在mSystems上的一篇新論文中，他們報告說他們能夠在一個聯(lián)盟中成功地操縱四種不同的細菌菌株，使它們的相互作用變得有益而不是對抗，并且它們各自的數(shù)量在不同復雜程度的環(huán)境中變得更加平衡，包括活老鼠的腸道。

“只要有多個物種共存于同一空間并使用相同的資源，它們就可能彼此對抗，因為它們都試圖成為幸存者，”作者Marika Ziesack博士說。 Wyss Institute和HMS的博士后研究員。“通過將細菌推向更有利于互利的相互作用，我們終可以使整個物種聯(lián)盟更加強大和有彈性，并且有希望有朝一日能夠開發(fā)合成聚生體，這些聚合物jia地適用于人類腸道健康和生物生產(chǎn)中的各種應用。”

為了使細菌相互之間發(fā)揮良好的作用，研究人員修改了它們的基因組，使每個物種都無法產(chǎn)生它需要運作的三種氨基酸并過量生產(chǎn)第四種氨基酸。因此，如果其他三個物種存在于社區(qū)并生產(chǎn)缺乏的氨基酸，每個物種只能繁榮發(fā)展，這促使細菌采用更加生動和生活的方式。

物種之間的這種代謝物交叉喂養(yǎng)在自然界中是常見的 - 人類不能產(chǎn)生我們維持身體所需的20種氨基酸中的9種，因此我們必須消耗多種飲食來獲得這些必需的構(gòu)建模塊。許多細菌也依賴于其他物種來制造它們?nèi)狈χ圃炷芰Φ幕衔?，并且這種共同依賴被認為有助于使細菌聚集體更加多樣化，這反過來又有助于它們抵抗任何一個物種的支配或者關鍵成員的喪失?？赡軐е仑攬F崩潰。

該團隊選擇用于制造人工聚生體的四種細菌種類均存在于哺乳動物腸道中：大腸桿菌，鼠傷寒沙門氏菌，B.thetaiotaomicron和脆弱擬桿菌。對每種菌株進行遺傳修飾以過量產(chǎn)生甲硫氨酸，組氨酸，色氨酸或精氨酸，并且其產(chǎn)生其他三種氨基酸的能力被淘汰。

為了評估每個菌株是否能夠“拯救”其過量產(chǎn)生的氨基酸缺陷的其他菌株，研究人員依次分離出每種菌株分泌的化合物，并在這些化合物存在下培養(yǎng)其他菌株。與其中添加來自非過量產(chǎn)生菌株的化合物的對照組相比，每個過量產(chǎn)生者能夠不同程度地拯救其他菌株，這取決于每種菌株生長所需的氨基酸的量。

為了了解四種修飾菌株如何作為一個聯(lián)合體共同作用，研究人員將它們一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)它們以大致相同的比例生長，但總數(shù)低于同一菌株生長在一起的非工程化版本，表明所有缺乏的菌株能夠從其他菌株中獲得足夠的氨基酸以存活和繁殖。然后研究小組多次重復這個實驗，每次將一個菌株的起始種群減少十倍，看看財團如何對失去一個成員作出反應。他們發(fā)現(xiàn)，在非工程菌的聚集體中，被擊倒的菌株沒有恢復，而在工程菌的聚生體中，鼠傷寒沙門氏菌和B.theta在擊倒后恢復到正常水平。擊倒后大腸桿菌和脆弱擬桿菌都無法恢復，

敲低實驗還揭示了非工程化和工程化聯(lián)合體中不同菌株之間的關系。在非工程聯(lián)合體中，某些菌株的缺失導致其他菌株過度生長，表明這些菌株自然地相互競爭。然而，在工程聯(lián)合體中，一個物種的擊倒并沒有顯著改變剩余物種的比例，事實上，脆弱擬桿菌的敲除對鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌都有負面影響，表明存在脆弱擬桿菌對這些物種有益。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，工程菌的聚集體顯示出比非工程化聚生體更大的均勻度 - 每種物種的數(shù)量大致相似 - 無論是在體外還是將聚集體接種到無菌小鼠的腸道中。當細菌在低氨基酸環(huán)境中生長時，這種趨勢也存在，表明工程菌成功地能夠交叉互相喂食氨基酸以形成穩(wěn)定的群落。

“正如在一個復雜的物種網(wǎng)絡中所預期的那樣，并非所有的細菌菌株都相互作用相互作用;工程化的大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌似乎從擬桿菌屬物種中脫離出來而沒有提供盡可能多的益處。其他成員，所以未來的研究可以集中在優(yōu)化每個物種過多產(chǎn)生其給定氨基酸并消耗其他物種的數(shù)量，以提高財團的整體適應性而不損害物種的均勻度，“共同通訊作者Pamela Silver博士說。 ，Wyss Institute的創(chuàng)始核心教員，也是HMS的Elliot T.和Onie H. Adams生物化學和系統(tǒng)生物學教授。